長期以來，星形膠質細胞及神經炎癥一直與CNS系統疾病密切相關，并逐步成為相關腦病治療的靶標，但在免疫系統和大腦之間仍有許多懸而未決的問題。
UCLA生理學與神經生物學教授Baljit S. Khakh最近提出外周神經炎癥后，前額葉皮層（medial prefrontal cortex, PFC）和視覺皮層（visual cortex, VCX）星形膠質細胞和全組織基因表達變化。
星形膠質細胞反應性表型不僅是區域依賴的，而且還適于各種年齡、疾病以及疾病的階段。本研究的發現和基因表達數據提供了豐富的信息來源，以制定和檢驗有關神經炎癥對腦功能影響的具體假設。
本研究通過構建了外周細菌內毒素脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）誘導的神經炎癥模型（neuroinflammation model, NIM），探索了星形膠質細胞在特定行為階段的分子和功能概況。
LPS誘導的外周神經炎癥促使小鼠的前額葉皮層（medial prefrontal cortex, PFC）和視覺皮層（visual cortex, VCX）星形膠質細胞和全組織基因表達的變化，它會誘導與抑郁癥相關行為的產生，包括快感缺乏（圖1）。
圖1.LPS誘導的快感缺乏、疾病行為和整體炎癥反應
為了更好地了解神經炎癥在疾病（第1天）、快感缺乏（第2天）和恢復（第14天）階段如何影響星形膠質細胞，研究對兩個皮層區域進行了星形膠質細胞RNA測序，分析表明PFC與許多中樞神經系統疾病的快感缺失和認知能力下降有關，VCX參與不同的視覺回路和行為。
與NIM表型的嚴重程度平行，PFC和VCX中差異表達基因（differentially expressed genes, DEGs）的數量在第1天最高，其次是第2天，而第14天未發現DEGs，表明了與急性神經炎癥相關的星形細胞轉錄變化可能是完全可逆的現象（圖2）。
圖2. 從INPUT RNA測序評估神經炎癥期間PFC細胞特異性反應
研究評估了神經炎癥介導的行為改變和星形細胞特異性基因表達改變在快感缺乏最嚴重時達到峰值，然后逆轉到正常。值得注意的是，PFC和VCX星形膠質細胞的轉錄組在神經炎癥過程中都發生了變化，但其區域特異性的分子特性在反應性變化中基本保持。
有趣的是，不同區域的星形膠質細胞對同一刺激的反應不同，可能與CNS區域對特定疾病的區域易感性有關，值得進一步的機制研究（圖2）。
研究通過基因通路分析表明NIM PFC星形膠質細胞多種細胞信號通路的發生顯著改變，包括細胞-細胞相互作用的改變，這可能是神經炎癥的中樞效應的基礎。
此外，小膠質細胞和內皮細胞也表現出明顯的免疫信號激活，是NIM的主要應答者。通過細胞-細胞相互作用分析發現了幾個配體-受體對，可能從內皮細胞信號到小膠質細胞和星形膠質細胞。
由于內皮細胞是血管神經單元中血液和大腦之間的第一道屏障，研究數據表明，這些細胞可能通過直接向星形膠質細胞和小膠質細胞信號轉導外周炎癥信號到大腦。
圖3. 神經炎癥過程中PFC錐體神經元的神經元和突觸特性
研究還比較了急性外周神經炎癥后PFC星形膠質細胞轉錄變化與慢性人類AD和小鼠AD模型中PFC星形膠質細胞的變化。雖然數據集之間的重疊并不多，但NIM、AD和其他疾病數據集之間存在一些共同的變化，如膽固醇代謝、細胞骨架動力學、縫隙連接、K+和Ca2+運輸、突觸可塑性以及向其他細胞的信號傳導。
星形膠質細胞轉錄組炎癥譜的增加和神經元支持功能的減少被發現是常見的表型。這些發現有助于理解與神經炎癥相關的星形膠質細胞變化如何影響周圍細胞，進而影響疾病過程。
此外，在NIM中，盡管星形膠質細胞上調了一組與星形膠質細胞反應性相關的基因，但這些變化并未對神經元健康或存活產生可檢測到的有害影響，表明星形膠質細胞反應性可能與基本神經穩態功能的維持有關。
總 結
這些發現進一步證明星形膠質細胞在CNS先天免疫反應中發揮核心作用，有助于理解與神經炎癥相關的星形膠質細胞變化如何影響周圍細胞，進而影響疾病過程。
神經炎癥對AD等疾病病理生理學的確切貢獻還需要進一步研究，雖然可能會發生神經炎癥，但這是否與疾病的表型具有因果關系仍有待完全闡明。
參考文獻
Diaz-Castro B, Bernstein AM, Coppola G, Sofroniew MV, Khakh BS. Molecular and functional properties of cortical astrocytes during peripherally induced neuroinflammation. Cell Rep. 2021;36(6):109508. doi:10.1016/j.celrep.2021.109508
